公元1650年，郑成功族叔郑彩、郑联的军队领有厦门。
郑成功退回闽南之后，为了拓展实力乃借口郑联在厦门横征暴敛、使民不聊生；采取施琅的献策，用计图取厦门。
同年中秋，郑成功趁着郑彩离开厦门的时机，前往厦门拜访郑联，郑联大意并未设防，惨遭刺杀身亡。
不久，郑彩得知郑联的死讯，更加不敢与郑成功作对，回到厦门便将兵权都交了出来；郑成功自此接收了郑彩、郑联大部分的部队，并且实际取得厦门、金门作为根据地。
公元1650年农历十一月，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂率数万铁骑攻入广州；郑成功奉敕南下勤王，令叔父郑芝莞留守厦门。
十二月，郑成功抵广东揭阳，与郑鸿逵会师；
俩人商讨后，决定由郑成功继续率军南下勤王，而郑鸿逵则移师往厦门协防。
同年，鲁王朱以海在阁部曾樱等人陪同下，来到厦门投靠郑成功，被安置在金门。
公元1651年正月，郑成功抵南澳。
二月二十五日，郑军舰队于盐州港附近遭遇风暴，郑成功的主船险些解体、翻覆，几乎所有船上器具，包括鼎灶都一并丢失；据记载当时船上甚至连食物都无法准备，郑成功本人也连饿两餐。直到隔天下午风雨渐歇，郑成功的主副座船才得以回到岸边与舰队会合。
此乃郑成功本人于海上遭遇最大的一次凶险，事后，郑成功也重赏主副中军船的两位驾驶。
三月，郑军抵达广东大星所。
另一方面，清福建巡抚张学圣得知郑成功的主力军队已经前往广东，厦门防务松散，似有可趁之机；乃命令马得功、王邦俊等趁虚攻击厦门。
马得功挟持身在南安的郑芝豹，命其交出船舰渡载清军往厦门，并且顺利在海面上击败郑军。
面对清军来袭，负责厦门防务的郑芝莞未战先怯，只顾著将财物搬运至私人船上逃亡；使得清军相当轻松就攻破厦门，并将郑家的积蓄、装备掠夺一空。
由于事出突然，董夫人与郑成功长子郑经只来得及携带祖宗牌位避于海上逃过一劫。
清军侥幸偷袭得逞之后，却没打算留在厦门与郑军决战，于是满载战利品即返回内陆。
这时，赶赴厦门支援的郑鸿逵，正好于海面遭遇返航之马得功部队，将其围困，却被马得功威胁将害其母、兄性命，无奈之下只好放走马得功。
不久，郑成功于广东得知了厦门遭袭击的讯息；原本他仍坚持继续南下勤王，但终因上下将士思归，哭声遍闻，乃不得已班师回厦门。
他收复厦门后，追究起责任，将怯战以逃的叔父郑芝莞斩首；而放走马得功的郑鸿逵则交出兵权、自请退隐东石镇白沙，不再过问政事。
同年五月，郑鸿逵麾下大将施琅因叛变事泄，擅自处决郑成功部将曾德。
郑成功以此为由，欲诛施琅全家。
施琅虽在友人帮助下逃脱，但父亲、胞弟均被处死。
从此，施琅与郑成功结下大仇，决定降清。
后来，正是施琅的带领下，满清成功攻破台湾，维护了两岸统一。
公元1651年下半年，郑军在闽南小盈岭、海澄等地战斗，获得了磁灶战役、钱山战役和小盈岭战役的胜利，克复平和、漳浦、诏安、南靖等地。年底，包括定西侯张名振等人皆来投靠，使郑军的声势愈形高涨。
公元1652年正月，清海澄守将赫文兴向郑成功投降。
二月，郑军攻长泰，清朝派遣陈锦率大军前往救援；两军于江东桥展开大战。郑成功仗着对闽南地形较为熟识，在江东桥附近安排了许多伏兵，大败陈锦，歼灭多数清军，取得江东桥战役的胜利。
不久，郑军即攻下长泰。
郑成功攻克长泰之后，集结大军进攻漳州府城，将之层层包围。
四月，清朝为解漳州之围，于是募集百艘船舰进犯厦门，攻郑成功所必救。
郑成功遂派陈辉、周瑞等率领百余艘战舰迎击，于崇武大败清军，取得崇武战役的胜利。
郑军在海上大捷，因而对漳州城的施压没有稍减；然而漳州守军亦相当顽强，使得围城的势态持续超过半年。几个月下来，漳州城内的水粮已竭，士卒、百姓饿死者不计其数。
据说当时，城中军民互相争夺食物，即使家中有食物者也不敢烹调，因为一旦被发现燃起炊烟的人家就会被抢，更传说有人吃人肉的惨况发生，史载“城中人自相食，百姓十死其八，兵马尽皆枵腹”。
同年九月，清军将领固山额真金砺率领了万人大军开抵福建，进入泉州府；郑成功才下令解除漳州之围以待敌军。
郑成功将部队布置于漳州龙溪古县，欲用击败陈锦的同样方式，来伏击金砺军，但却遭金砺固山识破，两军展开混战，郑军提督黄山、礼武镇陈俸、右先锋镇廖敬、亲丁镇郭廷、护卫右镇洪承宠都在激战中阵亡。
郑军于交战失利后，只能撤退以确保海澄、厦门的安全。
清军趁胜收复南靖、漳浦、平和、诏安四县。
公元1653年四月，金砺进犯海澄，与郑成功展开激烈战斗。
在清军的猛烈炮火之下，郑成功部队损失惨重，许多部将战死；郑成功见军队士气低落，亲临阵前喊话，也险遭炮击。
五月，郑成功侦知清军火药钱粮不继，于是诱敌决战，趁清军大举渡河之际，以火攻大破金砺，取得海澄战役的胜利，海澄得保安全。
海澄战役以后，金砺被清廷召回京师，双方再度处于相持局面。
这时的郑军，已然对满清形成了威胁，如果永历帝那一边，也就是孙可望和李定国，能够及时联合郑成功，满清真的未必能够夺取汉人天下！可惜的是，朱由榔那一边的孙可望和李定国之间发生了矛盾，没能及时联合郑成功，这也导致了后来，无论李定国还是郑成功，都难以成事了！