褚遂良当上李世民的近臣之后，没有采取明哲保身的做法，而是继续规劝李世民。
李世民想亲自出征高丽，对身边的侍臣说：“高丽的莫离支这个叛贼杀了高丽王，虐待役使高丽的人民。出师抚慰高丽的人民讨伐莫离支，应当趁这个机会，现在因为莫离支反叛亲君肆虐百姓，讨伐他非常容易。”
褚遂良连忙直谏说：“陛下兵机神算，人不能知。从前隋末政治混乱，陛下亲手平定敌贼。到北狄侵犯边疆，西蕃失礼，陛下想命令将领攻打它们，群臣没有不苦言劝谏的，陛下独自决断进军讨伐，结果都被治除平定。境内的人民，域外的国家，害怕神威而恐惧屈服，是因为您的这个举动。现在陛下准备兴师征伐辽东，臣心里迷惑。为什么呢？陛下的神威武勇，不比前代的帝王，军队既然渡海伐辽，只期望攻克获胜，万一不能取胜，没有威力向远方显示，如果再发动忿怒的兵众，就安危难测了。”
李世民认为他说得很对。
高丽莫离支害怕李世民去攻打，当下派遣使者进贡白金。
褚遂良对李世民说：“莫离支虐杀他的君主，他的罪过九族所不容，陛下因此举兵，准备抚慰高丽百姓征伐莫离支，为辽山人民的君主受辱报仇雪耻。古时候，讨伐杀君的叛贼，不受他的贿赂。从前杀君的叛臣宋督送给鲁国国君郜鼎，鲁桓公接受了郜鼎，把它安放在太庙里，臧哀伯劝谏说‘国君显示德行禁止邪恶，而今消灭德行建立邪恶，而在太庙安置叛贼贿赂的器物，百官仿效它，又怎么诛灭叛贼呢？武王攻取商，把九鼎迁到洛邑，义士还有非议他的，何况把显示邪恶叛乱的贿赂器物安置在太庙，这像什么样子呢？’《春秋》这部书，百王效法，如果收受背叛君主之人的器物，接纳杀君逆贼的朝贡，不认为是过错，怎么讨伐？臣认为莫离支所献的白金，自然不能接受。”
李世民采纳这个意见，把进贡的白金交给了使者的属员。
不久，李世民灭了高昌，每年调派一千多人防范控制高昌。
褚遂良上疏说：
“臣听说古代圣明的君主，必定先治理华夏之后再治理异族夷狄，从事扩大道德教化，不使它远离衰败。因此周宣王少征伐，到边境而止；秦始皇于边塞穷兵黩武，中国分离。汉武帝依仗文帝、景帝聚集的财物，凭借军事上的余威，开始与西域交往，开始设置校尉。军队接连出征，近三十年。又在宛城得到天马，在安息采到葡萄。然而境内空虚衰竭，生民百姓流离失所，租税征到六畜，算计到了车船，因此遇到灾年，盗贼并起。搜粟都尉桑弘羊又观望君主的意思，派士卒在轮台屯田，筑城来威胁西域。汉武帝很快而彻底地追溯以往而悔悟，感情从中引发，放弃了轮台的田野，降下文辞凄切悲伤的诏书，人与神都感动得心悦诚服，境内才安乐。假使武帝又采用桑弘羊的意见，天下的生灵都将殄灭殆尽。因此光武年间国家兴旺，势力不越过葱岭；孝章即位，西域都护来归顺。
陛下诛灭高昌，威力施加到西域，收容那里凶恶的人，作为州县。然而君主的军队开始出发的时候，就是河西供役之时，车船飞驰急运粮草，仓库十室九空，数郡萧条，五年都不能恢复。陛下每年派遣一千多人到很远的地方从事耕作防卫，与家人终年离别，万里思归。去的人费用行装，自己必须料理准备，卖完粮食，倒下机杼。路途中的死亡，还在这以外，同时遣送罪人，又须增加对他们的防范控制。那些罪人，生活在从事买卖的集市，整天不务正业，犯禁违法，只会在边城扰乱，确实对战阵无益。所遣送的罪人中，又有逃亡，官府捕捉，给国家造成事端。去高昌的路途，沙漠千里，冬季寒风凛冽，夏天炎风如焚，来往的行人，遇到这样的风大多死去。《易经》说‘安不忘危，理不忘乱。’假如张掖发生骚乱，酒泉出现战事，陛下难道能够得到高昌一人的粮食来应付这些事吗？最终必须发动陇右各州，像流星奔驰雷电闪击般迅速地赶来救援。由此而言，这河西比方是处在心腹，那高昌是他人的手足，怎么能够耗费中华的资财，用来从事没有用的事？《尚书》说‘不做无益害有益。’它所说的正是这种情形吧！
陛下道德反映了天赋，威力不施到域外，在沙塞平定颉利，在西海消灭吐谷浑。突厥残余的部落，为他们册立可汗，吐谷浑遗留下来的田民，重新树立君长。又重建高昌，不是没有前例，这就是人们所说的有罪就诛灭它，已经归服就扶立它。四海及域外百族，谁没有听到看到，但凡天下生灵，都会畏惧威力仰慕德行。应当选择高昌可以册立的人册立他为可汗，征召首领，送还原来的国家，使他们承受洪恩，长期成为边境的屏障。中原不受侵扰，既富足又安宁，把这一切传给子孙，遗留永世。”
这封奏疏，既是为唐朝节省人力着想，又能显示大国风范，确实非常有远见。
李世民接受了褚遂良的意见。
贞观二十年，公元646年，太宗在寝殿旁边另外设置一个庭院，让太子居住，不让他到东宫去。
褚遂良又上疏进谏说：
“臣听说周代问安，来三次一定退下，汉朝的太子视膳(侍养义母长辈的礼节)，五天才来。从前圣人的做法，规模远大。礼说：男子十岁出门就读在教师门下，住宿在外边，是为他的学业盘算。然而古代的贵人，难道没有慈心，减此私爱，是想使他成长自立。世俗人尚且还能这样，何况国君的太子呢？自然应当春天诵读诗篇，夏天依弦乐和奏而歌唱，亲近老师，体察人间的各种事情，适应君臣的道理，即使举足伸头远望，都听到高雅的音乐声。好像一年的开始有阳春，青天有日月，弘扬这一美德，才做太子。在下考虑陛下道德孕育三才，功绩包容九州，亲自树立太子，天下没有不感到喜乐自得的。既然说废黜糊涂的太子册立英明的太子，必须称得上是天下仰望的楷模，然而教育他成长的方法，确实十分错误。太子不离父母，平常住在宫内，对师傅的说教不痛快，蔑视经书谈论的道理。况且朋友不能深入交往，深入交往必定有怨恨；父子不可以溺爱，溺爱或许会产生过失。希望陛下远看殷、周的做法，接近遵行汉、魏的方法，不可以马上改变，这事必须一步一步地逐渐改变。试着以十天作为一个阶段，一半的时间送回宫中，使太子专心学习技艺来润泽自己，在天下传布美好的名声，那么微臣即使是死了，也可以说是和活着一样。”
李世民听从了他的意见。
褚遂良之后谏奏及陈便宜书数十以上，多被李世民采纳。
贞观二十一年，褚遂良以本官的身份检校大理卿，不久为父亲居丧期满。第二年，起用他恢复旧职，接着被拜为中书令。
贞观二十三年，公元649年，李世民病危，召褚遂良及长孙无忌进入他的卧室，对他们说：“你们忠直刚烈，朕都记在心里。从前汉武帝委托霍光，刘备委托诸葛亮，朕的后事一切都委托你们。太子仁义忠孝，是你们全都知道的，必须竭诚尽力辅佐太子，永远保住宗庙社稷。”又回头对太子李治说：“无忌、遂良在，国家的事，你不用担心了。”于是命褚遂良草拟诏书。
李治即位后，赐遂良河南县公的爵位，任尚书右仆射，主持政事。
永徽六年，公元655年，褚遂良和长孙无忌一样，遇到了一生中最强劲的对手——武则天！
李治准备废黜王皇后，册立昭仪武氏则天为皇后，召太尉长孙无忌、司空李勣、尚书左仆射于志宁及褚遂良一起策划这事。
他们将要进宫时，褚遂良对长孙无忌等说：“皇上的心意想要废黜皇后，必定议论这件事，遂良今天想陈述理由劝谏，你们意见怎么样？”
长孙无忌说：“明公必须极力劝谏，无忌请求继续陈述这个意见。”
他们进宫后，李治难以开口，再三望着无忌对他说：“最大的罪过之中，绝后是最严重的。皇后没有子息，昭仪有儿子，现在想立昭仪为皇后，你们认为怎么样？”
褚遂良说：“皇后出自名家，先朝的时候所娶，服侍先帝，妇德没有过失。先帝没有犹豫，拉着陛下的手，对臣说过这话：‘我好儿好妇，现在准备托付给你。’陛下亲耳听到先帝的善言，言犹在耳。皇后从此没有听说有过失，恐怕不能废黜。臣今天不敢曲从，上违先帝的命令，特意请陛下再三思考审察。愚臣触犯了圣上的尊严，罪该万死，只愿不辜负先朝的厚恩，哪里还顾性命。”他说着，把上朝时执的手板放到殿前的台阶上，说：“还陛下这个手板。”说着，解下头巾叩头流血。
李治大怒，命令带褚遂良出殿。
长孙无忌说：“遂良受先朝遗诏为顾命大臣，有罪不施加刑法。”
第二天，李治对李勣说：“册立武昭仪的事，遂良固执不肯顺从。遂良已经是受先朝遗诏的顾命大臣，事情如果不行，则应当暂且停止。”
李勣回答说：“这却是陛下的家事，不适宜问外人。”
李治这才册立昭仪为皇后，降任褚遂良为潭州都督，后转任桂州都督。没有多久，又被贬为爱州刺史，不久，褚遂良死在任上，终年六十二岁。
褚遂良这一生和长孙无忌一样，明明可以选择顺应皇帝，明哲保身，但是，他还是坚持去做自己认为正确的事情。
事实证明，李治要是听从他的话，后来就没有武则天的篡位，李氏子孙的遭殃。